Hartvig Nissen, skolens grunnlegger, var en av de store pionerene i norsk skole i andre halvdel av 1800-tallet. Han var også en sentral person innen andre deler av norsk samfunnsliv i denne perioden.
I 1849 grunnla han Nissens Pigeskole, som var den første høyere skole for piker. Fram til 1919 ble den drevet som privatskole, men siden har Oslo fylkeskommune stått for driften. I 1955 ble skolen åpnet også for gutter, og i 1963 ble navnet endret til Hartvig Nissens skole.
Skolen var den første videregående skolen i landet som startet med musikklinje og dramalinje, og den estetiske profilen setter fremdeles sitt preg på skolen, gjennom dramaklassene og vårt tilbud om teaterfag også på studiespesialisering. Men vi har også et bredt tilbud innenfor realfag, språkfag og samfunnsfag. I 1989 fikk skolen også en avdeling for tilrettelagt opplæring, som er en av de største i Oslo kommune.
Hartvig Nissens skole har vært i stadig vekst, og i løpet av de siste tiårene har bygningene til tidligere Frogner realskole og gymnas og Frogner kommunale handelsskole blitt innlemmet i Hartvig Nissens skole.